Glikokortykosteroidy wziewne w leczeniu astmy

Glikokortykosteroidy wziewne w leczeniu astmy

Astma oskrzelowa jest przewlekłą chorobą dróg oddechowych wywołaną przez proces zapalny toczący się w oskrzelach. Jest to zapalenie wywołane przez komórki układu odpornościowego, a nie zapalenie bakteryjne, czy wirusowe. W leczeniu astmy pierwszoplanową role odgrywają leki ograniczające astmatyczne zapalenie.

Lekami pierwszego wyboru w leczeniu astmy oskrzelowej niezależnie od stopni a jej ciężkości są glikokortykosteroidy wziewne. Jest to cytat z Raportu Międzynarodowej Grupy Ekspertów dotyczącego leczenia astmy oskrzelowej (GINA – Global INitiative for A sthma), którego kolejne edycje ukazują się regularnie od roku 1992. Glikokortykosteroidy (sterydy, GKS) są lekami hormonalnymi. Wszyscy wiemy jakie niebezpieczeństwo niesie zażywanie sterydów przez sportowców. Sterydy stosowane doustnie w medycynie w leczeniu niektrórych ciężkich chorób (również w leczeniu ciężkich postaci astmy) działają niekorzystnie na organizm – ich długotrwałe stosowanie prowadzi do otyłośc i, niewydolności kory nadnerczy, nadciśnienia tętniczego, rozwoju psychoz, choroby wrzodowej, cukrzycy oraz hipercholesterolemii. W zaostrzeniu astmy, u pacjenta z ciężką dusznością musimy jednak zastosować tzw. "wstawkę sterydową". Podajemy stosunkowo wysoką dawkę prednizonu (Encortonu) od 30 do 60 mg na dobę w ciągu 5 – 7 dni. Krótkotrwałe podawanie sterydów doustnych nie wiąże się z niebezpiecznymi działaniami niepożądanymi wymienionymi powyżej. Są one niewielkie i można je wykryć czułymi testami diagnostycznymi – przez organizm człowieka nie są w ogóle odczuwalne. Objawy ogólnoustrojowe wynikające z działania sterydów podanych doustnie rozwijają się, jeżeli podajemy je dłużej niż 14 dni. Wówczas dochodzi do zmian w układzie hormonalnym człowieka. Podawanie wielomiesięczne lub wieloletnie sterydów doustnych prowadzi do rozwoju poważnych działań niepożądanych. Nasilenie zapalenia astmatycznego "gasimy" dużą, ale podawaną prze krótki okres czasu dawką sterydów doustnych. W tak krótkim czasie nie wpłyną one niekorzystnie na nasze zdrowie. W leczeniu przewlekłym astmy stosujemy natomiast sterydy inhalacyjne. Są to leki, które działają miejscowo w oskrzelach, a tylko ich niewielka ilość dostaje się do krwi – od 4 do 17% podanej dawki. Tak minimalna ilość leku, która dostała się do organizmu nie wywiera żadnego działania ogólnoustrojowego, o ile stosujemy małą lub średnią jego dawkę. Wg British Thoracic Society bezpieczne dobowe dawki glikokortykosteroidów wziewnych to 400 mcg dla dzieci i 800 mcg dla dorosłych w przeliczeniu na beklometazon – CFC. CFC jest nośnikiem freonowym dla cząsteczek leku podawanego w indywidualnych inhalatorkach ciśnieniowych. Obecnie nośniki freonowe zamieniane są na nośniki hydrofluoroalkanowe (HFA). Nowe nośniki HFA zwiększyły depozycję niektórych glikokortykosteroidów wziewnych np. beklometazonu w płucach z kilkunastu do 50 – 60%. Dlatego beklometazon z nowym nośnikiem HFA możemy podać w dawce o połowę mniejszej w porównaniu do beklometazonu z nośnikiem freonowym (CFC). Depozycja budezonidu i flutikazonu  z nośnikiem HFA pozostała niezmieniona. Poniżej podane są dawki równoważne GKS inhalacyjnych (wg.: www.ginasthma.org).

Szacunkowe porównanie dawek glikokortykosteroidów wziewnych – dorośli

Lek Mała dawka dobowa (mcg) Średnia dawka dobowa (mcg) Duża dawka dobowa (mcg)
Beklometazon HFA**  100 – 250 250 – 500 > 500
Beklometazon CFC*  200 – 500 500 – 1000 > 1000
Budezonid 200 – 400 400 – 800 800 – 1600
Flutikazon 100 – 250 250 – 500 500 – 1000
Cyklezonid 80 – 160 160 – 320 320 - 1280

Szacunkowe porównanie dawek glikokortykosteroidów wziewnych – dzieci

Lek Mała dawka dobowa (mcg) Średnia dawka dobowa (mcg) Duża dawka dobowa (mcg)
Beklometazon HFA**  50 - 200 200 - 400 > 400
Beklometazon CFC*  100 - 250 250 - 500 > 500
Budezonid 100 - 200 200 - 400 > 400
Flutikazon 100 - 200 200 - 500 > 500
Cyklezonid 80 - 160 160 - 320 > 320

 

W tabeli podane są nazwy międzynarodowe leków. W Polsce dostępne są następujące preparaty glikokortykosteroidów inhalacyjnych:

  • Budezonid-HFA**– Budiair
  • Budezonid-DPI***– Pulmicort Turbuhaler, Neplit Easyhaler, Tafen Novolizer, Miflonide
  • Flutikazon-HFA– Flixotide
  • Flutikazon-DPI i Flixotide Dysk
  • Beklometazon-HFA– Cortar

*CFC – nośnik freonowy

**HFA - nośnik hydrofluoroalkanowy

***DPI – inhalator suchego proszku

Dostępne są również leki złożone zwierające glikokotykosteroid wziewny i  długo działający lek rozkurczający oskrzela (beta2-mimetyk długo działający: Symbicort (budezonid + foromterol), Seretide (flutikazon + salmeterol), Fostex (beklometzon + formoterol). Beta2-mimetyki długo działające (LABA): formoterol i salmeterol nie powinny być używane w monoterapii astmy, ponieważ nie wpływają na astmatyczne zapalenie. Są one najbardziej efektywnymi lekami w leczeniu astmy, jeżeli są stosowane razem z GKS inhalacyjnymi i taka kombinowana terapia jest preferowana jeżeli średnia dawka GKS inhalacyjnych nie zapewnia dobrej kontroli astmy. Łączne stosowanie GKS inhalacyjnych i LABA redukuje objawy astmy, zmniejsza ilość przebudzeń nocnych, zużycie leków rozkurczających oskrzela stosowanych doraźnie i liczbę zaostrzeń oraz poprawia funkcję płuc szybciej i przy niższej dawce GKS inhalacyjnych, niż w przypadku stosowania samych GKS inhalacyjnych. Duża skuteczność takiej terapii doprowadziła do wprowadzenia do leczenia preparatów złożonych (FDC – Fixed Dose Combiation) – GKS + LABA: flutikazon + salmeterol, budezonid + formoterol i beklometazon + formoterol. Kontrolowane badania kliniczne wykazały, że zastosowanie inhalatorów FDC jest bardziej skuteczne, niż podanie LABA i GKS oddzielnie. Używanie inhalatorów FDC jest bardziej wygodne dla pacjentów, poprawia compliance (współpracę i porozumienie z pacjentem)oraz zapewnia, że beta2-mimetyk długo działający zawsze jest podany razem z GKS inhalacyjnym. Terapia kombinowana umożliwia zastosowanie mniejszych dawek glikokortyosteroidów wziewnych - dodanie beta2–mimetyku długo działajacego do glikokortykosteroidu inhalacyjnego pozwala na dwukrotną redukcje dawki tego ostatniego przy utrzymaniu takiego samego działania przeciwzapalnego. Symbicort zawiera w swoim składzie formoterol – lek rozkurczający oskrzela formoterol, który działa prawie natychmiast po podaniu, co sprawia ,że Symbicort może być stosowany w terapii przewlekłej i na żądanie (terapia SMART - Symbicort Maintenance And Reliever Therapy. Terapia SMART jest wysoce efektywna w utrzymywaniu kontroli astmy i redukcji zaostrzeń wymagających zastosowania glikokortykosteroidów doustnych i hospitalizacji. Pacjent jest leczony tylko za pomocą jednego inhalatora, np. zażywa Symbicort 2 x dziennie 2 dozy regularnie oraz doraźnie, w razie duszności (nie więcej niż 12 dawek na dobę: 2 x dz. 2 dozy + 8 x 1 doza na żądnie). Wg raport GINA terapia Symbicortem zastosowana jako leczenie podtrzymujące i na żądanie jest skuteczna w zapobieganiu zaostrzeń u dzieci w wieku 4 lat i starszych z umiarkowaną i ciężką astmą.

Przy stosowaniu wysokich dawek sterydów wziewnych może dojść do zahamowania osi podwzgórze – przysadka – nadnercza. W naszych organizmach istnieje precyzyjny system regulacji wydzielania kortyzolu, endogennego sterydu, niezbędnego nam do życia. W warunkach stresu, dzięki sygnałom płynącym z podwzgórza i przysadki mózgowej poziom kortyzolu rośnie, w okresie obniżonej aktywności człowieka poziom tego hormonu maleje. Między nadnerczami, a podwzgórzem i przysadką mózgową istnieje precyzyjnie działający mechanizm sprzężenia zwrotnego ujemnego. Ten fizjologiczny cykl ulegnie zakłóceniu jeżeli organizmowi człowieka dostarczymy z zewnątrz dodatkową porcję sterydów. Organizm jest "oszukany" przez sterydy dostarczone z zewnątrz, podwzgórze i przysadka mózgowa nie wysyłają sygnałów do nadnerczy, a te nie produkują kortyzolu, co ma znaczenie w warunkach stresu – np. podczas zabiegu operacyjnego. Zahamowanie wydzielania endogennego kortyzolu dużego stopnia może wystąpić podczas długotrwałego leczenia glikokortykosteroidami doustnymi, wówczas może dojść do ostrej niewydolności kory nadnerczy i zapaści naczyniowej w warunkach dużego stresu dla organizmu jakim jest np. zabieg operacyjny. Glikokortykosteroidy stosowane wziewne powodują znacznie mniejsze zahamowanie wydzielania kortyzolu, w większości wypadków nie mającego znaczenia klinicznego, niż stosowane doustnie. U każdego pacjenta, który zażywa wysoką dawkę sterydów inhalacyjnych np. 2000 mcg/dobę lub miał zastosowaną wstawkę sterydową na 6 miesięcy przed zabiegiem operacyjnym należy zabieg operacyjny przeprowadzić w tzw. "osłonie sterydowej". W okresie okołooperacyjnym należy zastosować hydrokortyzon 3 x dziennie 100 mg i. v. (lub równoważną dawka innego sterydu np. Fenicort 3 x dziennie 25 mg i. v.) nie dłużej niż przez 24 godziny. Pierwsza dawka powinna być podana na godzinę przed zabiegiem (GINA 2004). Duże dawki glikokortykosteroidów wziewnych mogą też powodować wlewy krwawe do skóry, opisano też 9 przypadków działania GKS inhalacyjnych na centralny układ nerwowy po leczeniu tymi lekami. Obecnie uważa się, że małe i średnie dawki glikokortykosteroidów wziewnych nie wpływają na ostateczny wzrost u dzieci. Podsumowanie wiedzy na ten temat znajduje się w kolejnych edycjach raportu GINA.

Wpływ glikortykosteroidów wziewnych na gęstość mineralną kości został wyczerpująco omówiony w ostatnich raportach GINA (z 2007 i 2008 roku):

  • Osoby chore na astmę przyjmujące glikokortykosteroidy wziewne w dużych dawkach lub glikokortykosteroidy doustne w jakichkolwiek dawkach są narażone na rozwój osteoporozy i złamania, ale nie jest pewne, czy takim ryzykiem są obciążone również osoby przyjmujące mniejsze dawki GKS wziewnych. Lekarz powinien rozważyć odpowiednie monitorowanie pacjentów zagrożonych, zlecając odpowiednie badania:  
    • Badania przesiewowe (w kierunku rozwoju osteoporozy):
      • RTG klatki piersiowej należy oceniać pod kątem złamań kręgów. Zniekształcenia kręgów: kręgi klinowe, kompresja trzonów i kręgi rybie są równoznaczne ze złamaniami i świadczą o największym zagrożeniu złamaniami w przyszłości. U mężczyzn mogą być lepszym wskaźnikiem ryzyka niż gęstość mineralna kości (BMD). 
      • Pomiar BMD techniką dwuwiązkowej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA) należy wykonać:
        • u każdego chorego na astmę przyjmującego glikokortykosteroid doustny przez ponad 6 miesięcy w średniej dawce dobowej równoważnej 7,5 mg lub więcej prednizonu lub prednizolonu 
        • u kobiet po menopauzie przyjmujących prednizon lub prednizolon w dawce >5 mg/d przez >3 miesiące
        • u każdego chorego na astmę z przebytym złamaniem kręgu lub innych kości, które mogło być spowodowane osteoporozą.
      • Pomiar BMD należy zaproponować również:
        • kobietom po menopauzie przyjmującym dipropionian beklometazonu w dawce >2 mg/dobę lub inny glikokortykosteroid w dawce równoważnej
        • każdemu choremu często (3 razy w roku) otrzymującemu krótkotrwałe leczenie glikokortykosteroidem doustnym w dużej dawce.
      • Osteoporozę rozpoznaje się na podstawie pomiaru BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa lub szyjki kości udowej:
        • gdy wskaźnik T  wynosi <- 2,5 (2,5 odchylenia standardowego poniżej średniej wartości u młodych zdrowych osób tej samej płci, u chorych w wieku 19 – 69 lat
        • gdy wskaźnik Z wynosi <-1 (1 odchylenie standardowe poniżej wartości należnej dla wieku i płci).
      • Kontrolne pomiary BMD - należy powtarzać:
        • co 2 lata u chorych bez osteoporozy w badaniu wstępnym, u których nadal się stosuje glikokortykosteroid doustny (w sposób opisany powyżej)
        • co rok u chorych, u których rozpoznano osteoporozę w badaniu wyjściowym i rozpoczęto jej leczenie

Pacjenci z ciężką astmą, którzy są długotrwale leczeni sterydami doustnymi powinni stosować leki zwiększające gęstość mineralną kości. Aktualny stan wiedzy na ten temat przedstawiony jest poniżej:

Zalecenia dotyczące zapobiegania i leczenia osteoporozy posteroidowej *:

Chorzy rozpoczynający leczenie glikokortykosteoridami w dawce większej niż 5 mg prednizonu /24 godz. przez okres dłuższy niż 3 miesiące powinni:

  • zmodyfikować swój styl życia – zwiększyć aktywność fizyczną
  • zaprzestać palić papierosy
  • zmniejszyć spożycie alkoholu
  • zażywać preparaty wapnia
  • zażywać preparaty witaminy D (800 IU/24 godz. lub aktywne jej postacie: alfakalcidol w dawce 1 mcg/24 godz. lub kalcitriol 0,5 mcg/24 godz.
  • mężczyźni i kobiety po menopauzie powinni zażywać doustne preparaty bifosfonianów

Dodatkowe zalecenia u chorych długotrwale leczonych prednizonem w dawce większej niż 5mg/24 godz.

  • hormonalna terapia zastępcza u mężczyzn i kobiet z niedoborem hormonów płciowych
  • regularne wykonywanie densytometrii co 6 - 12 miesięcy
  • stosowanie bifosfonianów u wszystkich chorych z osteopenią lub osteoporozą

Nieszporek Teresa, Więcek A. Osteoporozy wtórne. Medycyna Po Dyplomie. Wydanie Specjalne, maj 2004.