Beta2-mimetyki

 

Beta2-mimetyki

 

Beta2-mimetyki wziewne są podstawowymi lekami rozszerzającymi oskrzela stosowanymi w astmie oskrzelowej. Leki te łączą się z beta2-receptorem znajdującym się w oskrzelach i na tej drodze powodują ich rozkurcz. Dzielimy je na beta2-mimetyki krótkodziałające (SABA) i beta2-mimetyki o przedłużonym działaniu (LABA). Te pierwsze (salbutamol czyli Ventolin i fenoterol czyli Berotec) stosowane są doraźnie, celem przerwania napadów duszności.

 

Beta2-mimetyki wziewne są podstawowymi lekami rozszerzającymi oskrzela stosowanymi w astmie oskrzelowej. Leki te łączą się z beta2-receptorem znajdującym się w oskrzelach i na tej drodze powodują ich rozkurcz. Dzielimy je na beta2-mimetyki krótkodziałające, o szybkim początku działania (SABA) i beta2-mimetyki o przedłużonym działaniu (LABA). Te pierwsze (salbutamol czyli Ventolin i fenoterol czyli Berotec) stosowane są doraźnie, celem przerwania napadów duszności. Powodują szybkie ustąpienie skurczu oskrzeli – już po 5 minutach, a czas ich działania wynosi 4 - 6 godzin. Salbutamol i fenoterol posiadają hydrofilne cząsteczki, po podaniu wziewnym gromadzą się w płynie zewnątrzkomórkowym i stamtąd dyfundują do części aktywnej beta2-receptora – pobudzają go, powodując rozkurcz oskrzeli - interakcja z receptorem trwa krótko, cząsteczka salbutamolu (względnie fenoterolu) odłącza się od miejsca aktywnego receptora, a jej miejsce zajmuje inna - proces ten trwa tak długo, aż wyczerpie się ilość cząsteczek leku w płynie zewnątrzkomórkowym.

 

 

Beta2-mimetyki krótkodziałające: salbutamol i fenoterol. 

 

 

Beta2-mimetyki długodziałające (LABA) to salmeterol (Serevent) i formoterol (Foradil, Oxis Turbuhaler, Zafiron, Oxodil.

 

 

Salmeterol ma wysoce lipofilną cząsteczkę; dyfunduje do lipidowej błony komórkowej i przez powolną dyfuzję boczną dociera do receptora, łączy się z miejscem nieaktywnym w jego obrębie  i pulsacyjnie pobudza miejsce aktywne receptora, stąd przedłużone (12 godz) ale i opóźnione działanie leku (maksymalny rozkurcz oskrzeli występuje w 30 minut po podaniu leku). Niektórzy badacze kwestionują istnienie nieaktywnego miejsca (exo-site) wiążącego cząsteczkę salmeterolu – według nich salmeterol wnika do błony komórkowej, pozostaje w jej najbardziej zewnętrznej części i powoli dyfunduje do receptora. Mechanizm ten samodzielnie lub w połączeniu z teorią „kotwiczącego wiązania” tłumaczy przedłużony czas działania salmeterolu.

 

 

Formoterol (umiarkowanie lipofilny) ma szybki początek działania (po 5 minutach od momentu podania leku) – jego cząsteczka dociera bezpośrednio do aktywnego centrum receptora, pobudza je, odłącza się od niego a jej miejsce zajmuje inna cząsteczka pochodząca z magazynu leku w błonie komórkowej. Magazyn leku w błonie komórkowej jest odpowiedzialny za przedłużone działanie leku (12 godzin) – cząsteczki leku uwalniają się stopniowo z błony komórkowej i wchodzą w interakcję z aktywnym miejscem beta2-receptora.

 

 

Beta2-mimetyki długodziałające stosuje się w leczeniu astmy regularnie – 2 x dziennie – zawsze razem z glikokortykosteroidami wziewnymi – nigdy w monoterapii. Natomiast leki te mogą być stosowane w monoterapii, bez glikokortykosteroidów wziewnych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP).

 

Od wprowadzenia do leczenia beta-mimetyków toczy się nieustanny spór o ich miejsce i rolę w leczeniu astmy oskrzelowej. Głośnym echem odbiły się w środowisku lekarskim epidemie zgonów wśród pacjentów chorych na astmę w latach 60-tych i 70-tych ubiegłego wieku, co wiązano z wprowadzeniem do leczenia astmy izoprenaliny a następnie fenoterolu (200mcg na dawkę). Należy pamiętać, że w latach 60-tych i 70-tych nie istniała teoria zapalna astmy. Obecnie wiadomo, że przyczyną astmy jest proces zapalny toczący się w oskrzelach. Lekiem pierwszego wyboru w leczeniu astmy są leki przeciwzapalne – glikokortykosteroidy wziewne. 30- 40 lat temu, nie rozumiejąc istoty astmy stosowano w jej leczeniu głównie leki rozkurczające oskrzela – aminofilinę i beta-mimetyki. Leki te nie „gasiły”astmatycznego zapalenia, toczyło się ono nadal, a pacjenci stosowali do opanowania duszności bardzo duże dawki beta-mimetyków – nawet do kilkudziesięciu dawek na dobę, co przy niskiej selektywności niektórych z nich mogło skutkować działaniami niepożądanymi ze strony układu krążenia.

 

 

Należy pamiętać, że izoprenalina jest beta-mimetykiem nieselektywnym, w jednakowym stopniu pobudzającym receptory beta1 jak i beta2. Pobudzenie receptorów beta1 jest wysoce niekorzystne, gdyż może prowadzić do znacznego przyśpieszenia czynności serca i wystąpienia groźnych arytmii.

 

Receptory beta2 są zlokalizowane w oskrzelach, naczyniach krwionośnych i mięśniach szkieletowych. Receptory beta1 są zlokalizowane w mięśniu sercowym. Odkrycia ostatnich lat wykazały, że w sercu znajdują się również receptory beta2,ale w znacznie mniejszej ilości niż beta1. Najwięcej jest ich w przedsionkach, mniej w komorach serca. Pobudzenie receptorów beta1 powoduje przyspieszenie czynności serca, sprzyja arytmiom, powoduje wzmocnienie skurczu serca. W leczeniu astmy powinny być stosowane leki wysoce selektywne, które pobudzają tylko receptory beta2.

 

 

Stosowane obecnie beta2-mimetyki są wysoce selektywne, chociaż w niejednakowym stopniu. Selektywność beta2-mimetyków oceniamy w porównaniu do izoprenaliny.

 

 

Najsilniejsze działanie rozkurczające oskrzela ma formoterol, jego siła działania jest większa ok. 40 razy od salbutamolu, 33 razy od fenoterolu i ok. 2,5 razy od salmeterolu.

 

Działanie rozkurczowe na oskrzela beta2-mimetyków

siłę działania rozkurczowego izoprenaliny przyjmujemy umownie jako 1,00

beta2-mimetyk

działanie rozkurczowe

Izoprenalina

1,00

Salbutamol (Ventolin)

0,55

Fenoterol (Berotec)

0,60

Salmeterol (Serevent)

8,50

Formoterol (Oxis Turb., Foradil)

20,00

 

Wśród obecnie dostępnych na rynku beta2-mimetyków są częściowi i pełni agoniści, ale nie wiadomo (wytyczne dotyczące leczenia astmy - GINA 2003) czy ma to znaczenie kliniczne. Pełny agonista wywiera maksymalny efekt tkankowy (maksymalny rozkurcz oskrzeli) po związaniu się z receptorem β2

 

Aktywność wewnętrzną działania agonisty porównujemy zwykle do naturalnego przekaźnika, a w przypadku beta2-mimetyków porównujemy ją do energii wewnętrznej izoprenaliny. Aktywność wewnętrzna dla izoprenaliny wynosi 100, dla salbutamolu 86, dla salmeterolu 63, a dla fenoterolu i formoterolu 100. Formoterol i fenoterol są całkowitymi agonistami, salmeterol i salbutamol – częściowymi. Nie znaczy to, że częściowi agoniści słabiej rozkurczają oskrzela niż agoniści całkowici; tak by było gdyby każdy z tych leków miał takie samo powinowactwo do receptora. Rozkurcz oskrzeli nie zależy tylko od aktywności wewnętrznej, ale również od powinowactwa do receptora. Dlatego częściowy agonista o dużym powinowactwie do receptora, a o mniejszej aktywności wewnętrznej (np. salmeterol) może działać silniej rozkurczowo na oskrzela niż pełny agonista (np. fenoterol).

 

Siła działania rozkurczowego pełnych i częściowych agonistów.
 Pełni agoniści oznaczeni są kolorem czerwonym, częściowi agoniści kolorem zielonym

FORMOTEROL > SALMETEROL > FENOTEROL > SALBUTMOL

 

Beta2-mimetyki można podzielić na grupy opierając się na ich właściwościach takich jak początek działania rozkurczowego oraz czasu ich działania:

 

Początek działania

krótki

długi

szybki

fenoterol
salbutamol
terrbutalina

formoterol

wolny

 

salmeterol

 

Beta2-mimetyki długodziałające powinno stosować się regularnie, 2 razy dziennie, co 12 godzin. Ze względu na to, że formoterol jest beta2-mimetykiem długodziałającym o szybkim początku działania, podjęto próbę zastosowania go jako leku stosowanego doraźnie w celu przerwania napadów duszności. W badaniu RELIEF z 2003 roku stosowano w jednej grupie pacjentów formoterol w małej dawce - 4,5 mcg, a w drugiej salbutamol w dawce 200 mcg. Oba leki stosowano doraźnie, w razie duszności. Pacjenci mogli zażywać oba leki do 12-u razy na dobę (dorośli) i 8 razy na dobę (dzieci). Jeżeli pacjenci stosowali regularnie beta2-mimetyki długodziałające np. formoterol 2 x dziennie 9 mcg lub salmeterol 2 x dziennie 50 mcg, to ilość dawek formoterolu i salbutamolu, które mogli zażyć doraźnie była odpowiednio mniejsza:8 (dorośli) i 4 (dzieci).

 

Formoterol okazał się lekiem tak samo bezpiecznym jak salbutamol (salbutamol jest najczęściej stosowanym na świecie lekiem do przerywania napadów duszności). Ilość objawów niepożądanych w grupie salbutamolowej była taka sama jak w grupie formotorelowej. Formoterol był bardziej skuteczny niż salbutamol w ciągu 6-miesięcznego okresu badania, w grupie osób, które go stosowały obserwowano znaczące zmniejszenie ryzyka zaostrzeń astmy, zużycia leków, leków stosowanych w leczeniu podtrzymującym, ilości leków stosowanych doraźnie, odsetka dni z objawami astmy. Względne ryzyko wystąpienia pierwszego zaostrzenia astmy było o 14% mniejsze w grupie formoterolu. Okazało się, że zastosowanie formoterolu na żądanie (w razie duszności) okazało się nie tylko bezpieczne, ale wpłynęlo również korzystnie na przebieg astmy. Formoterol próbowano również zastosować(z dobrym skutkiem) w leczeniu stanów nagłych w astmie i przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc. Formoterol zastosowano u 48 pacjentów z ostrym skurczem oskrzeli podając go co 30 - 60 minut, aż do osiągnięcia sumarycznej dawki 90 mcg. Formoterol okazał się skutecznym lekiem i mimo wysokiej sumarycznej dawki nie obserwowano poważnych objawów niepożądanych.

 

Mimo tak zachęcających wyników powyższych badań dotyczących doraźnego podawania formoterolu to wytyczne Międzynarodowej Grupy Ekspertów (GINA -Global INitiative for Astma), zalecają stosowanie beta2-mimetyków długodziałających, w tym formoterolu, regularnie. Być może stan ten ulegnie zmianie w najbliższej przyszłości.

 

Jak już wielokrotnie wspomniano beta2-mimetyki wywierają swe działanie przez receptor beta2. Receptor beta2 jest pojedynczym polipeptydem (zbudowanym z 413 aminokwasów), który swoimi hydrofobowymi odcinkami siedmiokrotnie przebija się przez błonę komórkową.

 

 

Receptory beta2 są związane z białkiem Gs (białko stymulujące). Białko Gs składa się 3 podjednostek: alfa, beta i gamma. Podjednostka   alfa współdziała z receptorem – jej pobudzenie powoduje aktywację cyklazy adenylowej, która katalizuje konwersję ATP w cAMP, pełniącego rolę drugiego przekaźnika. Cykliczny AMP katalizuje szereg reakcji enzymatyczych, m.in., aktywuje kinazę proteinową A, efektem jest modulacja śródkomórkowego wapnia i rozkurcz mięśniówki gładkiej oskrzeli. Drugim mechanizmem odpowiedzialnym za rozkurcz oskrzeli jest aktywacja wapniowozależnych kanałów potasowych – maxi-K, co powoduje, że do wnętrza komórki napływają jony potasowe. Mamy więc do czynienia z redystrybucją jonów potasu – stąd beta2-mimetyki mają „wpisaną” w swoje działanie skłonność do hipokalemii (obniżania poziomu potasu w surowicy).

 

 

Niezależnie od stopnia selektywności beta2-mimetyki powodują przyśpieszenie czynności serca – przez pobudzenie beta2-receptorów w sercu oraz w naczyniach krwionośnych. Pobudzenie beta2 receptorów w naczyniach powoduje ich rozszerzenie, a to z kolei odruchowe przyśpieszenie czynności serca. Pobudzenie beta2 receptorów w mięśniach szkieletowych powoduje drżenia mięśniowe.

 

Praca Shelley R. Salpeter objęła analizą 31 badań dotyczących pojedynczej dawki beta2-mimetyków (232 pacjentów) oraz 20 badań o dłuższym okresie trwania (3 dni – 1 rok) – 6623 pacjentów. Pojedyncza dawka beta2-mimetyku obniża poziom potasu w surowicy o 0,36 mmol/l oraz zwiększa częstość pracy serca o 9,12 uderzeń na minutę. Analiza badań o dłuższym okresie trwania wykazała, że beta2-mimetyki znamiennie zwiększają częstość występowania przyśpieszenia czynności serca (względne ryzyko 3,06). Poważne objawy sercowo-naczyniowe: częstoskurcz komorowy, migotanie przedsionków, nagły zgon, zatrzymanie krążenia, zawał serca, występowały w grupie osób zażywających beta2-mimetyki częściej, ale bez znamienności statystycznej.

 

Podczas stosowania beta2-mimetyków powstaje zjawisko tolerancji (tachyfilaksji) – w miarę stosowania leku zmniejsza się jego efekt leczniczy, ale nie dotyczy to wszystkich efektów leczniczych, które wywierają beta2-mimetyki. Wiązanie leku z receptorem powoduje jego pobudzenie, po którym szybko następuje „znieczulenie” receptora – przez krótką chwilę nie reaguje on na następną dawkę beta2-mimetyku. Jest to tzw. desensytyzacja receptora. Pierwszy mechanizm odpowiedzialny za to zjawisko (tzw. uncoupling, czyli odczepianie) przedstawiony jest na rysunku poniżej. Od receptora beta2 odłącza (odczepia) się na krótki okres czasu białko regulacyjne Gs. Bez tego białka, którego podjednostka alfa aktywuję cyklazę adenylową nie może dojść do rozkurczu oskrzeli.

 

 

Drugi mechanizm odpowiedzialny za przemijającą niewrażliwość na beta2-mimetyk jest to tzw. proces sekwestracji, polegający na przeniesieniu receptora na wewnętrzną stronę błony komórkowej. Proces sekwestracji może być całkowicie odwracalny (przy krótkiej ekspozycji na beta2-mimetyk) i prowadzić do powrotu receptora na powierzchnię komórki lub może być pierwszym etapem w procesie degradacji beta2-receptora i tym samym może prowadzić do zmniejszenia ilości (gęstości) receptorów na powierzchni komórek. Zmniejszenie gęstości receptorów beta2 ma miejsce przy długiej ekspozycji na beta2-mimetyk – jest to tzw. proces downregulation. Receptor beta2 jest degradowany we wnętrzu komórki. Glikokortykosteroidy powodują natomiast, działając na poziomie genetycznym, syntezę nowych receptorów, a więc zapobiegają zjawisku downregulation.

 

 

Jakkolwiek obserwowano słabe działanie tachyfilaktyczne (powodujące rozwój tolerancji) po podaniu beta2-mimetyku u zdrowych osób i zmniejszenie gęstości receptorów w płucach po 2 tygodniach inhalacji leku, to nie stwierdza się zmniejszenia reakcji rozkurczowej oskrzeli nawet po długotrwałym podawaniu beta2-mimetyku u chorych z astmą oskrzelową. U pacjentów z astmą występuje nadreaktywność oskrzeli. Oskrzela astmatyków kurczą się pod wpływem wysiłku fizycznego, zimnego powietrza, silnych zapachów i kontaktu z alergenem. Po włączeniu do leczenia astmy beta2-mimetyków wykazują one protekcyjny efekt (ochronne działanie) w stosunku do tych czynników. W miarę stosowania beta2-mimetyków to ochronne działanie ulega zmniejszeniu. Wpływ rozszerzający na oskrzela utrzymuje się nadal. Jest to paradoks beta-mimetykowy – leki te skutecznie rozszerzają oskrzela, ale nie chronią przed czynnikami, które kurczą oskrzela. W badaniach klinicznych do wywołania skurczu oskrzeli używamy metacholiny lub uczulającego danego pacjenta alergenu. W pierwszym dniu włączenia beta2-mimetyków ich protekcyjny efekt jest silny – aby wywołać skurcz oskrzeli należy użyć dużej dawki metacholiny lub alergenu, po 1 - 6 tygodniach, aby wywołać taki sam skurcz oskrzeli potrzeba znacznie mniejszej dawki metacholiny. U pacjentów z astmą, którzy nie zażywają beta2-mimetyków, dawka metacholiny powodująca skurcz oskrzeli jest taka sama na początku badania, jak i po 1- 6 tygodniach. Zmniejszenie właściwości protekcyjnych beta2-mimetyków na działanie metacholiny i innych czynników np. alergenu, może być wynikiem tachyfilaksji zachodzącej w obrębie innych komórek, biorących udział w zapaleniu astmatycznym np. komórki tucznej. Rolę komórki tucznej w reakcji alergicznej przedstawiono obszernie w artykule o testach skórnych. Prawdopodobnie zjawisko downregulation zachodzi w niejednakowym stopniu w oskrzelach i komórkach zapalnych (w tych ostatnich zachodzi znacznie łatwiej).

 

 

Czy zjawisko utraty gęstości receptorów, prowadzące do spadku protekcyjnego działania na oskrzela ma negatywne znaczenie w leczeniu beta2- mimetykami astmy oskrzelowej? Daje na to odpowiedź badanie FACET z 1997 roku. W badaniu tym brały udział cztery grupy pacjentów, które były leczone glikokortykosteroidami wziewnymi (budezonid) albo glikokortykosteroidem wziewnym i beta2-mimetykiem (budezonid i formoterol):

 

  • pierwsza grupa (213 pacjentów) była leczona budezonidem w małej dawce (2 razy 100 mcg – 200 mcg na dobę)

  • druga grupa (210 pacjentów) - budezonidem w małej dawce (2 razy 100 mcg -200 mcg na dobę) oraz formoterolem (2 razy 12 ug)

  • trzecia grupa (214 pacjentów) – budezonidem w dużej dawce (2 razy 400 mcg - 800 mcg na dobę)

  • czwarta grupa (215 pacjentów) - budezonidem w dużej dawce(2 razy 400 mcg - 800 mcg na dobę) oraz formoterolem (2 razy 12 mcg)

 

W badaniu tym analizowano m.in. poranny PEF, czyli szczytowy przepływ wydechowy. Pomiaru tego parametru dokonuje się małym przenośnym urządzeniem – pikflometrem. Pomiar PEF jest odzwierciedleniem drożności oskrzeli. Im większa wartość PEF, tym oskrzela są bardziej drożne, tym lepsza kontrola astmy. Wyniki badania przedstawione są poniżej:

 

 

Dodanie formoterolu spowodowało istotny wzrost porannego PEF w ciągu pierwszych dwóch dni badania z następowym spadkiem w 2 grupach budezonidowych (BUD 200 i 800 mcg/dobę). Potem PEF ustabilizował się na niższym poziomie, ale znacząco wyższym niż w grupach pacjentów zażywających tylko budezonid. Na takim poziomie utrzymywał się przez cały okres badania. Jedynym możliwym wytłumaczeniem tego zjawiska jest rozwój ograniczonej tolerancji na rozszerzający oskrzela efekt formoterolu podczas wczesnej fazy regularnego leczenia. Badanie FACET pokazało, że tolerancja na lek, która rozwija się podczas leczenia formoterolem nie ma istotnie klinicznego znaczenia. Aż u 80,8% chorych leczonych dużą dawką budezonidu (800 mcg/dobę) i formoterolem nie wystąpiły ciężkie zaostrzenia astmy w ciągu całego (rocznego) okresu obserwacji.

 

Nie wszyscy pacjenci rozwijają tolerancję na beta2-mimetyk w jednakowym stopniu.Za syntezę receptorów beta2 jest odpowiedzialny gen umiejscowiony w 5 chromosomie. Geny są fragmentami kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) warunkującymi występowanie określonej cechy organizmu, np. budowy beta2-receptora. Geny są przekazywane potomstwu i decydują o wszystkich cechach organizmu. Z niewielką częstością dla danego organizmu geny zmieniają się – ulegają mutacji. Stwierdzono kilka mutacji w obrębie genu dla beta2 receptora. Zmienione geny powodują, że osoby, które je posiadają, mają zmienioną budowę receptora beta2. Zmiana to polega na zamianie jednego z aminokwasów wchodzących w skład polipeptydowego łańcucha beta2-receptora na inny. Wśród osób zdrowych jak i chorych na astmę występują różne formy beta2-receptorów - nazywamy to polimorfizmem receptorów beta2. Są ludzie, którzy (z powodu mutacji genowej) w pozycji 16 łańcucha receptora zamiast argininy mają inny aminokwas – glicynę, czyli mają inny fenotyp receptora. Inne polimorfizmy to zamiana kwasu glutaminowego na glutaminę w pozycji 27, waliny na metioninę w pozycji 34, oraz treoniny na izoleucynę w pozycji 164.

 

 

Polimorfizmy te nie wpływają na stopień interakcji beta2-mimetyku z receptorem, ale niektóre z nich w sposób istotny wpływają na aktywowany lekiem proces zmniejszania ilości beta2-receptorów na powierzchni komórek (downregulation). Polimorfizmy beta2-receptora nie są związane z większą częstością występowania astmy, ale mogą warunkować jej przebieg, a zwłaszcza odpowiedź na leczenie. Do chwili obecnej jest mało badań, które zajmują się związkiem między polimorfizmem beta2-receptorów, a odpowiedzią na zastosowane leki, zwłaszcza beta2-mimetyki. Często badania te dają sprzeczne wyniki. Lee i wsp. przeprowadzili analizę sześciu badań klinicznych (w których uczestniczyły 304 osoby), oceniających działanie bronchoprotekcyjne formoterolu i salmeterolu w zależności od fenotypu receptora beta2. Wszyscy pacjenci uczestniczący w tych badaniach mieli lekką lub umiarkowaną postać astmy oskrzelowej i zażywali glikokortykosteroidy inhalacyjne. Okazało się, że u pacjentów z argininą w pozycji 16 receptora salmeterol i formoterol wywierają znacznie słabsze działanie ochronne na oskrzela wobec dawki metacholiny powodującej skurcz oskrzeli.

 

 

Pacjenci z astmą mający argininę w pozycji 16 łańcucha beta2-receptora reagują źle na regularne podawanie beta2-mimetyków. Przebieg astmy pogarsza się, co wyraża się spadkiem PEF (szczytowego przepływu oddechowego). Jeżeli u tych pacjentów zastosuje się salbutamol tylko na żądanie, to do spadku PEF nie dochodzi. Pacjenci z innym fenotypem receptora (glicyna w pozycji 16) nie reagują spadkiem PEF podczas regularnego podawania salbutamolu (Israel i wsp 2000). Przedstawia to rysunek poniżej:

 

 

Pacjenci z argininą w pozycji 16 beta2-receptora powinni zażywać salbutamol na żądanie, a unikać regularnego używania tego leku. Być może w przyszłości badania genetyczne będą decydowały o rodzaju terapii - to co dzisiaj wydaje się ideą zapożyczoną z literatury science-fiction, w przyszłości może stać się zwykłą praktyką kliniczna.

 

Obecnie o beta2-mimetykach ponownie źle się pisze nawet na łamach prasy niemedycznej. Cytat z Tygodnika „Wprost” (Nr 1153 z 9 stycznia 2005): „Serevent: U niektórych chorych na astmę wywołuje groźne zaburzenia pracy płuc.” Paul M. O’Byrne, znany uczony zajmujący się problematyką astmy w znakomitym artykule, który ukazał w styczniu 2006 roku w znanym czasopiśmie lekarskim Chest, określił to zjawisko jako Beta2-Deja vu. Strach przed stosowaniem beta2-mimetyków pojawił się po zastopowaniu badania SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial 2003). Było to duże badanie kliniczne, które oceniało wpływ dodania salmeterolu (beta2-mimetyku długodziałającego, częściowego agonisty) na przebieg astmy. W grupie osób, które zażywały salmeterol zarejestrowano więcej zgonów, niż w grupie placebo, która nie zażywała tego leku. Nie była to różnica istotna statystycznie, ale firma Glaxo (producent leku podjęła decyzję o przerwaniu badania).

 

Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) 2003 - wyniki badań:

 

 

Salmeterol
liczba zgonów
n(%)

Placebo
liczba zgonów
n(%)

Wzrost względnego ryzyka zgonów
(95% CI)
salmeterol vs placebo

Wzrost liczby zgonów:
salmetrol vs placebo
w przeliczeniu na 10 000 pacjentów
(95% CI)

Całkowita populacja
Salmeterol: n=13176
Placebo: n=13179

13
(0.10%)

3
(0.02%)

4.37
(1.25, 15.34)

8
(3, 13)

Rasa Kaukaska
Salmeterol: n=9281
Placebo: n= 9361

6
(0.07%)

1
(0.01%)

5.82
(0.70, 48.37)

6
(1, 10)

Afroamerykanie
Salmeterol: n=2366
Placebo: n=2319

7
(0.31%)

1
(0.04%)

7.26
(0.89, 58.94)

27
(8, 46)

 

Wzrost częstości zgonów był procentowo największy w grupie Afroamerykanów (7 na 2366 osób zżywających salmeterol). Należy zaznaczyć, że w grupie badanych osób tylko 50% zażywało glikokortykosteroidy inhalacyjne, pozostałe 50% osób nie zażywało tych podstawowych leków tłumiących astmatyczne zapalenie. 60% spośród pacjentów biorących udział w badaniu miało duszność nocną, a 25% musiało zgłosić się do lekarza z powodu nagłego pogorszenia astmy. Była to więc grupa pacjentów ze źle leczoną astmą. Mamy tu do czynienia z podobną sytuacją jak w latach 60-tych i 70-tych – znaczna część pacjentów zażywała sam lek rozszerzający oskrzela, bez leku przeciwzapalnego (glikokortykosteroidu wziewnego). Tymczasem wiadomo, że w leczeniu astmy nie można stosować samych beta2-mimetyków. Ze szczególną ostrością wykazało to badanie SOCS opublikowane w Jama 2001. Celem badania była odpowiedź na pytanie czy u chorych na przewlekłą astmę oskrzelową dobrze kontrolowaną glikokortykosteroidami wziewnymi (triamcynolonem) można zastąpić kortykosteroid β2-mimetykiem o przedłużonym działaniu (salmeterolem). Uzyskane wyniki jednoznacznie pokazały, że w grupie chorych stosujących wyłącznie β2-mimetyk o przedłużonym działaniu nastąpiło istotne pogorszenie efektu terapeutycznego i częstsze występowanie zaostrzeń astmy (6%  zaostrzeń w grupie zażywającej glikokortykosteroid wziewny, a znacznie więcej zaostrzeń - 24% w grupie zażywającej salmeterol), a także zwiększenie liczby eozynofilów w plwocinie i stężenia eozynofilowego białka kationowego oraz tryptazy (są to wyniki badań laboratoryjnych jednoznacznie wskazujące na pogłębienie astmatycznego zapalenia w oskrzelach). Zatem równolegle do pogorszenia przebiegu astmy wykazano wzrost markerów zapalenia alergicznego u chorych leczonych wyłącznie β2-mimetykiem o przedłużonym działaniu. Można by się tego spodziewać, gdyż nie ma istotnych dowodów na przeciwzapalne działanie β2-mimetyków o przedłużonym działaniu. Wyniki badania SOCS powinny być przestrogą dla tych lekarzy, którzy decydują się na wyłączne stosowanie β2-mimetyków w leczeniu przewlekłej astmy.  Wyniki badania SOCS powinny być przestrogą dla tych lekarzy, którzy decydują się na wyłączne stosowanie β2-mimetyków w leczeniu przewlekłej astmy.

 

Po zastopowaniu badania SMART na stronach internetowych FDA (Food and Drug Administration - Departament do spraw Żywności i Leków - USA) pojawiły się ostrzeżenia dotyczące stosowania beta2-mimetyków w astmie – przedstawiamy je poniżej:

 

 

Ostrzeżenia na stronach internetowych FDA dotyczyły zarówno salmeterolu jak i formoterolu.

 

 

Zalecenia zawarte w tych ostrzeżeniach są w istocie zaleceniami zgodnymi z wytycznymi raportu Międzynarodowej Grupy Ekspertów – GINA.

 

Badanie J.Wolfe i współpracowników opublikowane w styczniu 2006 roku w Chest, a dotyczące leczenia formoterolem (beta2-mimetyk o przedłużonym działaniu, pełny agonista) nie wykazało, aby formoterol powodował ciężkie zaostrzenia astmy, a tym bardziej zgony. Pacjenci biorący udział w tym badaniu byli prawidłowo leczeni, większość z nich zażywała glikokortykosteroidy wziewne.

 

Kolejne edycje dokumentu GINA (GlobalINitiative for Astma), w tym ostatnia z 2005 roku wyraźnie stwierdzają, że najskuteczniejszą metodą leczenia stosowaną w astmie jest dodanie do glikortykosteroidu wziewnego beta2-mimetyku o przedłużonym działaniu. Same beta2-mimetyki o przedłużonym działaniu, jak to było wspomiane wyżej, nie wywierają działania przeciwzapalnego, ale zastosowane razem z glikokortykosteroidem wziewnym wzajemnie potęgują swoje działanie.

 

W kolejnych edycjach raportu Międzynarodowej Grupy Ekspertów – GINA - znajdują się wytyczne dotyczące a prewencji, rozpoznawania i leczenia astmy oskrzelowej. Wszystkie wytyczne opracowane są na podstawie dobrze udokumentowanych badań klinicznych. Kolejne edycje raportu GINA dostępne są drogą internetową:

 www.ginasthma.org

 

Poniżej cytat z dokumentu GINA z roku 2005:

 

 

LABA = beta2-mimetyki długodziałające

 

Wiele badań klinicznych, w tym klasyczne już dzisiaj badanie Greeninga z 1994 roku potwierdza skuteczność łącznego podawania beta2-mimetyków długodziałajacych i glikokortykosteroidów wziewnych. Badanie to udowadnia, że dodanie salmeterolu do dawki glikokortykosteroidu wziewnego – beklometazonu wynoszącej 400 mcg/dobę - wywiera lepszy efekt kliniczny (większy wzrost PEF) jak podanie dawki beklometazonu 1000 mcg/dobę (a więc 2,5 razy większej!).

 

 

Według dokumentu GINA 2005 łączne leczenie beta2-mimetykiem i glikokortykosteroidem wziewnym jest bardziej skuteczne niż leczenie glikokortykosteroidem wziewnym i lekiem przeciwleukotrienowym. Leki przeciwleukotrienowe są ważną grupą leków stosowanych w astmie. W miejscu astmatycznego zapalenia w oskrzelach powstają duże ilości leukotrienów. Mają one bardzo silne działanie kurczące oskrzela, a ponadto nasilają proces zapalny. Im cięższy przebieg astmy – tym większa produkcja leukotrienów. Badania Dworskiego z 1994 roku udowodniły, że glikokortykosteroidy nie hamują produkcji leukotrienów. Teoretycznie dodanie leków przeciwleukotrienowych do glikokortysteroidów wziewnych powinno wywrzeć korzystny wpływ na przebieg astmy. Tak jest rzeczywiście, ale leczenie skojarzone: glikokortykosteroid wziewny + lek przeciwleukotrienowy nie jest tak skuteczne jak glikortykosteroid wziewny + beta2-mimetyk dłgodziałający:

 

 

Aktualne zalecenia leczenia astmy wg raportu GINA:

 

 

Alternatywne leczenie:

 

Astma przewlekła lekka:

 

preparat  teofiliny o przedłużonym uwalnianiu lub kromon lub lek przeciwleukotrienowy.

 

Astma przewlekła umiarkowana:

 

Średnia dawka glikokortykosteroidu wziewnego oraz preparat teofiliny o przedłużonym uwalnianiu lub średnia dawka glikokortykosteroidu wziewnego oraz doustny preparat długodziałającego beta2-mimetyku lub duża dawka glikokortykosteroidu wziewnego lub średnia dawka glikokortykosteroidu wziewnego i lek przeciwleukotrienowy.

 

Astma przewlekła ciężka:

 

Jeżeli leczenie wysoką dawką glikokortykosteroidu wziewnego okaże się niewystarczające to należy dołączyć jeden z następujących leków: preparat teofiliny o przedłużonym uwalnianiu, lek przeciwleukotrienowy, doustny długodziałający beta2-mimetyk, glikokortykosteroid doustny.

 


U dzieci poniżej 5-go roku życia rola beta2-mimetyków nie jest tak dobrze poznana jak u dorosłych, stąd GINA proponuje ich włączenie w astmie przewlekłej ciężkiej.

 

Leczenie astmy - dzieci poniżej 5 roku życia wg raportu GINA

Stopień ciężkości

leki kontrolujące chorobę przyjmowane codziennie

Inne możliwości leczenia

Astma sporadyczna

nie sa konieczne

 

Astma lekka

GKS inh. w małej dawce

preparat teofiliny o przedłużonym uwalnianiu lub kromon lub lek przeciwleukotrienowy

Astma umiarkowana

GKS inh. w dawce średniej

Średnia dawka GKS inh.* oraz preparat teofiliny o przedłużonym uwalnianiu lub średnia dawka GKS inh. oraz wziewny preparat długodziałającego beta2-mimetyku lub duża dawka GKS inh. lub średnia dawka GKS inh. i lek przeciwleukotrienowy

Astma ciężka

GKS inh. w dużej dawce oraz, w zalezności od potrzeb jeden lub więcej z miżej wymienionych leków:
preparat teofiliny o przedłużonym uwalnianiu, długo działający beta2-mimetyk wziewnie, lek przeciwleukotrienowy, doustnie GKS

 

* GKS inh. Glikokortykosteroid inhalacyjny (wziewny)

 

Beta2-mimetyki powinny być zawsze stosowane z glikokortykosteroidami wziewnymi i takie połączenie to obecnie złoty standard w leczeniu astmy. Dlatego firmy farmaceutyczne wprowadziły do leczenia leki skojarzone zawierające w jednym inhalatorze zarówno glikortykosteroid wziewny jak i  beta2-mimetyk długodziałający.

 

 

Symbicort zawiera w swym składzie formoterol w małej dawce oraz budezonid (glikokortykosteroid wziewny). Formoterol, beta2-mimetyk długodziałający ma szybki początek działania. Dlatego pojawiła się - okazało się, że skuteczna -  propozycja leczenia astmy na żądanie (Paul M. O’Byrne i wsp. 2005).

Astma jest chorobą zmienną – przebiega z okresami zaostrzeń i remisji. W okresie remisji Symbicort podawany jest w małej dawce – u dorosłych 2 x dziennie 1 dawka, u dzieci - 1 x dziennie 1 dawka. W okresie zaostrzeń dorośli zażywali dodatkowo do 10-u dawek Symbicortu dodatkowo, a dzieci do 7-u dawek dodatkowo. Okazało się, że przebieg astmy leczonej na żądanie był lepszy niż astmy leczonej stałymi dawkami leków: samym budezonidem 2 x dziennie oraz budezonidem i formoterolem 2 x dziennie. W terapii na żądanie beta2-mimetyk był podawany razem z glikortykosteroidem wziewnym, co pozwalało uniknąć stosowania w okresie zaostrzeń samego beta2-mimetyku  bez zwiększania dawki glikortykokosteroidu wziewnego. Pacjent otrzymywał więc lek przynoszący ulgę – formoterol i „gaszący” proces zapalny – budezonid.

Z jednej strony mamy więc terapię na żądanie nowymi preparatami złożonymi, a z drugiej strony terapię polegającą na regularnym zażywaniu tych leków. Preparatu Seretide nie można stosować na żądanie, ponieważ wchodzący w jego skład salmeterol ma powolny początek działania. Badanie CONCEPT z 2005 porównywało te dwie strategie leczenia. Jedna grupa pacjentów zażywała Seretide (salmeterol 50 mcg + flutikazon 250 mcg) 2 x dziennie, druga grupa stosowała leczenie na żądanie – Symbicort (6 mcg formoterolu + 200 mcg budezonidu) 1 x dziennie w okresach poprawy i 2 x dz. 4 dozy w okresach zaostrzeń. W tym badaniu przebieg astmy był wyraźnie lepszy w grupie osób przyjmujących regularnie Seretide, niż w grupie zażywającej Symbicort na żądanie. Ścierają się tutaj dwie koncepcje leczenia – wydaje się, że wybór jednej z nich powinien być indywidualny w zależności od cech pacjenta, a głównie jego stosunku do regularnego zażywania leków. Na pewno zażywanie dwóch leków w jednym inhalatorze jest wygodniejsze i pozwala na uniknięcie zażywania samego tylko beta2-mimetyku, co nie jest korzystne dla przebiegu astmy. Zarówno Seretide i Symbicort są dostępne w Polsce, ale są bardzo drogie (nie są na liście leków refundowanych), co znacznie ogranicza ich zastosowanie.

Budowa receptora beta2, działanie beta2-mimetyków, zjawisko tachyfilaksji przedstawione jest w krótkiej prezentacji w programie PowerPoint.